GABA-farmakologin:

Det GABAerga systemet

Det finns två inhiberande aminosyrasubstanser i CNS: GABA (Gamma Amino Butyric Acid)
och glycin. Glycin är den dominerande inhibitorn i RM och medulla. GABA är den
dominerande inhibitorn i övriga CNS och finns i minst 30% av hjärnans synapser och i ca
200-1000 ggr högre halter i hjärnan än tex DA, NA och ACh. GABA-neuronen är ofta
negativa feedback-loopar som ger stabilitet åt många olika neuron, exv NA-, 5-HT-, ACh-,
DA-neuron. Därför orsakar modulering av GABA-systemet, t.ex. mha ett läkemedel, en stor
mängd olika effekter.

GABA bildas från glutamat m.h.a. enzymet glutamat dekarboxylas. (GABA kan åter
omvandlas till glutamat m.h.a. enzymet GABA-transaminas i mitokondrien). Mängden aktivt
GABA i synapsspalten regleras främst via en återupptagspump (se figur s 5).

GABA utövar sin effekt genom att stimulera tre olika receptorer: GABAA, GABABoch
GABACreceptorerna.
Den kliniska betydelsen av GABABoch GABACreceptorn är ännu oklar men man vet dock att
GABABreceptorn binder muskelrelaxanten Baclofen®(medicinering vid tex MS och CP),
men verkar inte vara nära kopplad till ångestsjukdomar. Således kommer endast GABAA
receptorn att beskrivas.

Stimulering av GABAA-receptorn kan ge upphov till ångestlindring, sedering, sömn,
muskelavslappning, kramplösande effekt, men också ataxi, anterograd amnesi
(närminnesförlust) mm. Läkemedel som verkar via receptorn är beroendeframkallande.

Bild på GABAerg synaps

GABAA-receptorn är en ligand-styrd kloridjonkanal (GABAB-receptorn är en G-
proteinkopplad receptor), vilket betyder att vid stimulering av receptorn flödar kloridjoner
genom kanalen in i nervcellen. Öppningen av GABAA-receptor-kanalerna gör att membran-
potentialen drivs mot Cl-jämviktspotential (= -70 mV) vilken är ngt mer negativ än
vilopotentialen (=-65mV), dvs man får en hyperpolarisering. Ju fler kanaler som öppnas, desto
närmre jämviktspotentialen för Cl-kommer cellens membranpotential att bli, och en stor
ökning i Na-permerbiliteten kommer att krävas för depolarisering. När -70 mV uppnås
kommer även K+-kanaler öppnas, så att K+flödar ut och en ytterligare sänkning av
membranpotentialen fås.
Alltså ger inbindning av GABA till GABAA-receptorn en öppning av receptorns Clkanal,
vilket gör den nervcell på vilken GABAA-receptorn sitter, inhiberas och ej kan depolariseras
pga att neuronets membranpotential hamnar så långt ifrån tröskeln för excitation.
Effekten vid stimulering av GABAA-receptorn induceras snabbt, på mindre än 1 millisekund,
men inhiberingen av neuronet kan pågå i mer än 1 sekund och kallas därför slow inhibitory
postsynaptic response.

GABAAreceptorn (kallas även BZ-receptorn)

Förutom GABA, binder en rad substanser olika platser på GABA-receptorn:

1.

Benzodiazepiner (=BZ). Dessa är sedativa, anxiolytiska läkemedel. För effekt av BZ
krävs att GABA finns närvarande i synapsen. BZ modulerar receptorns konformation
så att GABA kan binda in lättare. Ett ämne med en sådan funktion kallas för
ALLOSTER MODULATOR. BZ gör att frekvensen av kanalens öppnande ökar, men
inte öppningstiden (frekvensen kan ökas upp till 10 ggr av BZ). Eftersom BZ kräver
närvaro av GABA, är mängden GABA i synapsspalten begränsande för BZ-effekten
och det går därför inte att ta en dödlig överdos (undantag:flunitrazepam
(Rohypnol
®)). Om BZ däremot tas tillsammans med alkohol (i stora doser) kan
resutatet bli andningsdepression (populärt självmordsknep). BZ är
beroendeframkallande!
Barbiturater. Är också sedativa, anxiolytiska läkemedel, MEN används numer ej som
ångestdämpande läkemedel, eftersom den sedativa effekten är så stark. Kräver ej
närvaro av GABA för effekt (men underlättar för GABA), dessutom ändrar de inte
kanalens öppningsfrekvens, utan förlänger i stället receptorkanalens öppningstid,
vilket gör att en hög dos kan hålla kanalen öppen mycket länge och det går att en
dödlig överdos av barbiturater. Smalt terapeutiskt fönster, beroendeframkallande!
Neurosteroider. Är endogena substanser, te.x. allopregnanolone som är en metabolit av
progesteron. Kräver normalt sett närvaro av GABA för att öppna kanalen, men vid
höga doser krävs ej GABA.
Alkohol. Kräver ej närvaro av GABA, men faciliterar för GABAs inbindning och är

2.

3.

4.

således en alloster modulator. Alkohol-stimulering av GABAA-receptorn ger
anxiolytiska och sederande effekter, men inte de euforiska effekterna som troligtvis
främst går via 5-HT och/eller DA-systemen.
Flumazenil (Lanexat®). Är en kompetitiv antagonist med hög affinitet för BZ-sitet

5.

enbart och motverkar därför bara effekten av BZ. Den används som antidot vid BZ-
överdos.

Bild på GABAA-receptor

GABAA-receptorn är en pentamer som består av olika subenheter (a, b, g) av vilka man
känner till 15 st. aoch butgör bindningsstället för GABA, g-subenheten förenar a- och b-
grupperna och skapar då ett bindningsställe för bensodiazepiner. Bindningsstället för
bensodiazepiner kan variera och det finns antagligen många oupptäckta bindningsplatser.
Eftersom BZ binder till GABAA-receptorerna, kallas de ofta för BZ-receptorer. Idag känner
man till åtminstone 5 olika receptor-subgrupper, t.ex. BZ1 som finns rikligt förekommande i
cerebellum och verkar mediera de ångestdämpande och sedativt/hypnotiska effekterna. BZ2
verkar främst mediera de muskelrelaxerande effekterna, denna receptorsubtyp finns främst i
striatum och ryggmärg.
Alltså finns det en stor mängd olika subtyper av BZ-receptorer, som vid stimulering ger olika
specifika effekter och inhiberar olika neuron. Dagens tillgängliga läkemedel är relativt
ospecifika, vilket ger en rad oönskade biverkningar, varav beroende är den allvarligaste.

Möjliga (hypotetiska) GABArega orsaker till ångestsjukdomar:
1)Receptorn har ändrat form, så att det är svårare för GABA att binda in.
2)De endogena GABA-halterna är för låga.
3)Det finns för få GABA-R.
4)De endogena halterna av neurosteroider är för låga.
5)Halterna är för låga av en okänd endogen ligand som kan vara budbärare för emotioner
och ångest.
6)?

LÄKEMEDEL SOM VERKAR VIA GABAA

IMAGE gabaerg08.gif

-RECEPTORERNA

Barbiturater

Barbiturateran är svaga syror (barbitursyror). Deras farmakodynamik liknar
bensodiazepinernas (se nedan), men farmakokinetiken skiljer sig. Skillnader i verkningstid
beror på hur substanserna inaktiveras.

Man delar in barbitursyrorna i tre grupper:
-kortverkande
-medellångtidsverkande
-långverkande
De kortverkande barbitursyrorna är extremt fettlösliga, vilket gör att snabbt passerar blod-
hjärn-barriären. Tillslaget blir då snabbt. Man får snart mer barbitursyra i hjärnan än i blodet
och då vänder gradienten och de utsöndras. Exempel på kortverkande barbitursyror:tiopental
(Pentotal®). Dessa medel ger anestesi och används vid induktion av narkos.
De långverkande är följdaktligen inte så fettlösliga. Exempel: Fenobarbital (Fenemal®) som

används vid behandling av epilepsi.

Barbitursyrorna används ibland vid nedsövning av hjärnskadad patient, då de tros ge en
eventuell cytoprotektion genom att minska nervcellens aktivetet och metabolism. De prövas i
kliniken men är toxiska och svårstyrda; ger lätt andningsdepression.

Pga den stora biverkningsproblematiken (större än för BZ) har barbituraterna övergivits som
anxiolytikum och sömnpreparat.
Bensodiazepiner

Farmakokinetik
Stora skillnader i farmakokinetik råder mellan de olika BZ-preparaten. Lipofiliciteten kan
variera 50 ggr mellan olika substanser. Det är i hög grad skillnaden i farmakokinetik som
många gånger avgör preparatvalet. Även dosen är viktig då effekterna av preparaten går från
sedatation ==>hypnos ==>stupor med ökad dos. Man kan indela bensodiazepinerna i
kortverkande och långverkande (avviker från lärobokens indelning). Indelningen är kopplad
till bensodiazepinernas halveringstid.

Kortverkande bensodiazepiner: använd som hypnotikum.
Långverkande bensodiazepiner: använd som anxiolytikum och vid epilepsibehandling.
Halveringstiden varierar mycket mellan olika individer, tex har det anxiolytiska läkemedlet